目前冠心病一级预防和二级治疗指南的重点是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）疗法，他汀类药物治疗是重中之重。但是，虽然广泛推荐应用他汀类药物，患者LDL-C的达标率却仅为16％～53％[1]。中国单中心研究发现，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后服用他汀类药物，随访9个月低密度脂蛋白（LDL-C）的达标率只有22.2％[2]。美国疾病防治中心的数据表明，美国总计约有万的高脂血症患者，只有万患者进行降脂治疗；在降脂治疗的患者中有万患者血脂水平控制不佳，万患者对他汀类药物不能耐受[3]。
人前蛋白转化枯草杆菌／丝氨酸蛋白酶9（PCSK9）作为肝脏合成的蛋白酶，释放入血后与肝细胞表面清除低密度脂蛋白胆固醇的受体（LDL-R）结合，进入肝细胞后至溶酶体降解，使肝细胞表面的LDL-R数量明显减少，导致LDL-C水平持续增高（图1）[4]。另一方面则发现，PCSK9功能缺失型突变患者的LDL-C水平较低，冠心病风险很低，提示抑制PCSK9可能是调低LDL-C的新途径。因此，PCSK9抑制剂极有可能成为后他汀时代降脂治疗新一代里程碑式的药物。
目前，阻断PCSK9合成和抑制其活性的方法主要包括：单克隆抗体（mAbs）、模拟肽（mimeticpeptides）和adnectins抑制PCSK9-LDL-R的交互作用[5]。反义寡核苷酸（ASO）或小分子干扰RNA（siRNA）通过基因沉默阻断PCSK9合成，以及小分子抑制剂阻断PCSK9的自动催化。单克隆抗体（MAbs）、模拟肽（mimeticpeptides）和adnectins主要作用于循环血液中的PCSK9，主要在细胞外起作用；而基因沉默可以同时在细胞内外起作用。
迄今为止，有许多治疗方案正在研发和测试阻断PSCK9，至少有6种不同的人PCSK9单克隆抗体和3种基因沉默方式处于研发当中（图2）[6]。其中3种PCSK9单克隆抗体实验结果证实有效，包括Alirocumab（SAR/REGN）、Evolocumab（AMG）和Bococizumab（RN/PF-）。而针对RG、1B20和LGT，没有公布相关研究结果。大量试验证据来自于两个药厂原研生产的药物Alirocumab（赛诺菲和Regeneron制药）和Evolocumab（安进制药Amgen）单抗为基础进行的临床研究。辉瑞公司于近期宣布Bococizumab的2b期研究获得阳性结果，在他汀类药物的基础上可显著降低胆固醇水平，临床3期的SPIRE-1和SPIRE-2项目于年10月开始，入组例数n＞22,例，是对硬终点进行观察的临床试验。
一、欧洲赛诺菲和Regeneron制药研发的Alirocumab单抗的研究结果年发布的ODISSEY-MONO研究是Alirocumab的第一个Ⅲ期临床试验[7]，结果提示，在未使用他汀类药物的患者人群中，Alirocumab降脂的有效性和安全性与evolocumab相似。24周的Alirocumab治疗可使LDL-C下降47％，降幅明显大于依折麦布。随后的ODYSSEYLONGTERM试验评估了例接受了最大耐受剂量他汀治疗但LDL-C水平仍＞70mg/dl的家族性高胆固醇血症患者或高危心血管事件患者应用Alirocumab的有效性和安全性。双盲随机化，分Alirocumab组（mg，每2周一次）或安慰剂组。主要疗效终点为24周时LDL-C水平的下降。Alirocumab组例，LDL-C水平降低了61.0％。心血管事件高危或极高危的患者中81％达到了LDL-C目标值＜70mg/dl。24周后接受Alirocumab的79％患者LDL-C达到了＜70mg/dl。在65周时主要心血管事件终点为：首次冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死和非致死缺血性卒中或不稳定性心绞痛需血运重建的时间。Alirocumab组主要心血管事件绝对发生率为1.4％，安慰剂组为3.0％，相对风险下降54％。
ODYSSEYCOMBOⅠ,COMBOⅡ,OPTIONSⅠ,OPTIONSⅡ和LONGTERM实验是针对高危或极高危心血管危险患者进行的试验。COMBOⅠ,COMBOⅡ评估例高危且使用了最大耐受剂量他汀的患者使用Alirocumab的有效性和安全性。Alirocumab用法为：75mg注射，每2周一次，如果8周时LDL-C水平＞70mg/dl剂量增加至mg注射，每2周一次。对照组接受最大耐受剂量他汀和依折麦布10mg/日及安慰剂。结果显示，Alirocumab组患者LDL-C水平较基线降低了50.6％，依折麦布组患者降低了20.7％（P＜0.1）。24周和52周时，Alirocumab组LDL-C水平分别为51.6mg/dl和53.3mg/dl。
针对杂合子家族性高脂蛋白血症（HeFH）进行的系列研究有ODYSSEYFHⅠ,FHⅡ和HIGHFH系列试验。FHⅠ,FHⅡ入组例杂合子家族性高胆固醇血症患者，接受了最大耐受剂量他汀但LDL-C水平未达到＜70mg/dl（有心血管疾病史）或者＜mg/dl（无心血管疾病史），将这些患者随机分配到Alirocumab组（75mg每2周一次）或安慰剂组；如果8周时LDL-C水平＞70mg/dl剂量增加至mg注射，每2周一次。结果显示，患者LDL-C水平较基线降低了近49％，接近40％的杂合子家族性高胆固醇血症患者接受了mg剂量的Alirocumab。24周和52周时，患者的平均LDL-C水平为70mg/dl。
ODYSSEYALTERNATIVE研究入组了不耐受他汀治疗的中度至高度心血管危险的名患者，随机分组（2∶2∶1）为Alirocumab、依折麦布、阿托伐他汀20mg组，Alirocumab在24周达到LDL-C基线降低最大百分比主要有效终点。
以上ODYSSEY系列试验特点为：Alirocumab可以大幅降低LDL-C，以其为替代终点，全部实验都达到试验终点标准。入组患者并非都是冠心病患者，但都是难控制的高脂血症患者。对照组均应用了至少一种降脂药物（如依折麦布），试验组结果优于对照组。所有的试验都采用了Alirocumab的两种给药方法，75mg和mg剂量／2周一次，用1ml注射器皮下注射，大部分患者75mg即可使LDL-C达标。如果75mg不达标，则增加至mg使LDL-C达标。观察了Alirocumab的副作用，主要的副作用是鼻咽炎、上呼吸道感染以及注射部位的皮肤反应。
ODYSSEY系列试验的最终结论还要靠CHOICEⅠ，CHOICEⅡ（评价Alirocumab每月给药一次）和OUTCOMES试验结果，试验结果在年以后陆续发布。其中，ODYSSEYOUTCOMES试验入组18,名急性冠脉综合征患者随机分配到最佳药物治疗组或最佳药物治疗组联合Alirocumab组，患者随访时间长达64个月，结果将于年公布。
二、美国安进制药（Amgen）研发的Evolocumab单抗的临床试验结果Menel-2研究[8]共纳入例高胆固醇患者，均未使用他汀类药物治疗。观察3个月发现，Evolocumabmg每两周皮下注射和Evolocumabmg每月皮下注射方案同等程度降低LDL-C（主要终点），平均比安慰剂组多降低55％～57％，比依折麦布组多降低38％～40％（均P＜0.）。此外，Evolocumab显著降低了ApoB、脂蛋白a[Lp（a）]和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，肌肉症状和实验室检查异常的发生率与安慰剂组或依折麦布组相同。
LAPLACE-2研究[9]纳入接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症或混合型高脂血症的患者，至12周时与安慰剂组（LDL-C下降38％～47％）比较，每2周或每月皮下注射Evolocumab组可使LDL-C下降达55％～76％。在高强度和中等强度他汀治疗基础上，Evolocumab进一步降低LDL-C的百分率相似，LDL-C达标率（＜70mg/dl）分别为93％～95％和86％～94％；与安慰剂相比，在他汀基础上加用Evolocumab降LDL-C显著优于加用依折麦布（P＜0.）；Evolocumab的安全性和耐受性与安慰剂或依折麦布无显著差别。
而同期的DESCARTES研究[10]发现，各种心血管风险级别的患者使用Evolocumab，无论添加到单纯饮食、低剂量阿托伐他汀或大剂量阿托伐他汀组，合用或没有合用依折麦布，均显著降低LDL-C水平48％～62％。值得注意的是，Evolocumab治疗水平也显著降低非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）和甘油三酯。最常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背部疼痛。
GAUSS-2研究[11]是一项多中心随机双盲3期临床试验，研究对象例因肌痛而不能耐受他汀药物的高胆固醇血症患者，对比分析皮下注射Evolocumab组和应用依折麦布组的情况。Evolocumab组LDL-C下降达到53％～56％，依折麦布组下降37％～39％，两组之间存在统计学差异。Evolocumab组载脂蛋白B（ApoB）和Lp（a）的降幅都显著大于依折麦布组（P＜0.）。肌肉相关的副作用发生率Evolocumab组12％，依折麦布组23％；其他药物副作用包括实验室检查异常指标的发生率两组无统计学差异。由此得出结论，Evolocumab降低LDL-C、ApoB和Lp（a）效果优于依折麦布；在不能耐受他汀类药物的高危患者中，Evolocumab耐受性良好、肌肉症状发生率较低。
RUTHERFORD-2研究[12]纳入例经他汀类药物治疗而LDL-C仍然≥mg/dl的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，研究结果发现，EvolocumabmgSCQ2W和EvolocumabmgSCQM方案分别使LDL-C降低61％和56％，LDL-C达标率分别较安慰剂组增加66％和61％（均P＜0.），还显著降低apoB、Lp（a）和甘油三酯（TG）水平（均P＜0.），同时使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高（P＜0.）。Evolocumab耐受性良好，为HeFH患者进一步降低LDL-C提供了新的选择。
PCSK9抑制剂是否可以降低LP（a）水平也成为人们 目前降低LP（a）的有效治疗药物局限于抗ApoB的反义寡核苷酸（mipomersen和lomitapide）[13]。PCSK9抑制剂或许会成为LP（a）水平升高造成的高危心血管风险人群的最佳选择。
三、PCSK9抑制剂是后他汀时代的希望还是里程碑？以上两大制药公司的PCSK9抑制剂，在临床上研究得出的结果不相伯仲，相同点是均可大幅降低LDL-C，以降低LDL-C为临床替代终点。在试验设计上，有意选出不能耐受他汀的患者和他汀控制不佳的高血脂患者为试验对象，用药试验的目的有很大倾向性，即，在不影响现有他汀药物降脂的基础上，对顽固性高血脂患者进行有针对性的治疗。
目前，PCSK9抑制剂的优越表现仍需要改善心血管终点事件的数据支持，基于明显降低LDL-C水平的作用，期望心血管事件应该减低40％～50％以上。
新一代里程碑式的降脂药物必需具备两点：不仅能够有效降低LDL-C水平，同时也能减少心血管终点事件和死亡率。目前，从PCSK9抑制剂获益最大的是家族性高脂血症和高风险冠心病患者（例如代谢综合征和急性冠脉综合征）以及在强化降脂后无法达标和无法耐受大剂量他汀类药物治疗的患者。因此，PCSK9抑制剂也许是他汀类降脂药物最主要和最重要的辅助用药，而不是替代药物，他汀类药物仍是目前降低LDL-C的基石。
目前PCSK9抑制剂仍存在问题：1.针对能否降低心血管事件的FOURIER研究刚刚启动，其他的大型临床试验也将在未来的3年内陆续完成，届时才能真正地判定这类药物对临床硬终点事件的影响。2.尽管经过了52周的随机对照试验[14]数据证实PCSK9单克隆抗体Evolocumab安全有效，但是长期治疗对免疫系统的安全性还需进一步研究证实；3.目前ACC/AHA治疗胆固醇指南未明确规定LDL-C的目标值。PCSK9抑制剂可以使LDL-C降至很低的水平，虽然来自PCSK9功能缺失型基因突变的患者资料证实，在低水平的LDL-C状况下，未见患者不良事件发生，但持续的低LDL-C水平可能出现的副作用仍未知。4.长期给予PCSK9抑制剂或许会出现与低胆固醇水平相关的另一个潜在并发症——激素缺乏。研究显示，肾上腺细胞在极低水平胆固醇下分泌激素减少。在III～IV期试验中，将进一步评估PCSK9抑制剂降低胆固醇是否会影响肾上腺功能。5.人PCSK9基因同时表达于肝外组织，例如中枢神经系统、小肠和肾脏，因此，需要进一步研究PCSK9蛋白生理学特性及是否参与神经系统（如神经认知功能损害）等的疾病情况；6.目前PCSK9抑制剂用药途径主要是通过静脉或皮下注射，因此高脂血症患者能否长时间接受静脉或皮下注射治疗也是亟需解决的问题；7.到目前为止，PCSK9抑制剂并没有出现类似他汀类药物肌肉相关的副作用，这些特性如果在长期的试验中证实，可以进一步阐明他汀类药物肌肉毒副作用的机制。
过去的几年中我们无奈地认识到治疗引起的生物标志物的变化并不总是转化为临床获益，正如依折麦布这一有争议的药物，它能降低LDL-C水平，只是对于不能耐受他汀类药物的患者或者LDL-C降低不能达到50％的水平时才建议服用该药，目前仍没有数据证实它可降低死亡、心肌梗死或卒中等临床硬终点。PCSK9抑制剂的大部分对照组恰恰是依折麦布，PCSK9抑制剂是否会有不同的命运？如果未来大规模的临床硬终点试验获得令人兴奋的结果，相信它不仅是他汀后时代的希望更是治疗ASCVD新的里程碑式的药物。
参考文献（略）本文内容为《门诊》杂志原创内容
出自《门诊》杂志年02月刊P
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